微生態醫學作為臨床醫學學科的研究
科學家在19世紀末之前就已經開始研究人體微生態，但在之后的半個世紀進展緩慢，對醫學的發展影響很小。20世紀40年代，第二次世界大戰的爆發加速了抗生素的規模化生產和全球應用，但是抗生素的廣泛應用在挽救大量生命的同時，也破壞了人類微生態。同時，現代城市化生活方式和飲食結構等的巨大影響，加劇了對人類微生態的破壞0年代以來的研究逐步顯示，從感染、炎癥、營養不良到腫瘤等疾病，都與人體微生態有重要關系，這為認識醫學和生命科學增加了一個全新維度。通過靶向人體微生態診療疾病，已經誕生了一系列突破性技術，特別是在微生物組學測序技術、多組學整合挖掘技術、糞菌移植（fecalmicrobiotatransplantation）方法學發展等方面所取得的關鍵性進步，正在改變臨床實踐。
然而，新興的微生態技術實際惠及的人群數量與理論上應獲益人群數量相距甚遠。如果僅僅按照當前的形式去利用、推廣和發展這些微生態技術，整個領域則面臨瓶頸制約問題。技術思維、技術相關的功利性行為，以及商業活動驅使的一些狹隘行為產生高昂的費用會引起醫療不公平，技術的過度使用會導致技術倫理和技術道德問題，這些都可能反過來為領域發展制造陷阱。解決這些瓶頸問題和回避這些可能的陷阱，離不開高于技術存在的科學框架，答案就是發展微生態醫學學科。本文旨在提出并探討微生態醫學的學科概念和維度，希望以醫學的本質，構建新的臨床醫學學科，發展其理論、醫療技術和醫學教育等。
一、微生態學及其技術對醫學發展的意義
（一）人類面臨的微生態破壞
在最近一百年內，抗生素等藥物的全球使用、西式飲食的流行、生活方式的巨變、工業化的發展等，持續破壞了環境微生態和人類微生態。隨著微生物組學測序技術、多組學整合挖掘技術的發展，微生物與宿主等的復雜相互作用逐步得到認識，“整合人類微生物組計劃”近十年在美國實施，類似的大科學計劃相繼在歐洲、中國等地區和國家也以不同的名稱或形式運行，但是其研究目的和研究內容都相似。
在人類已經意識到微生態對人體健康的作用需要認知突破的時候，就至少觸及到以下與人體健康相關的科學問題：微生物與微生物之間如何共生，微生態如何影響人體健康，各種藥物（含化學藥、生物制劑、中草藥等）和飲食如何影響人體微生態，該如何利用人體微生態治療個體疾病和促進人類健康。
?。ǘ┪⑸鷳B技術面臨的醫學問題
人類已經認識到人體微生態破壞的危害性與微生態重建的重要性。然而，微生態技術的先進性與其應有的臨床廣泛應用之間還存在突出的矛盾。解決這些矛盾，首先需要認識到傳統的臨床醫學學科的局限性，然后定義一個新的學科框架。
1.微生態重建是變革性醫學技術
從利用微生物治療疾病的療效看，益生菌和糞菌移植處在兩個“極端”。糞菌移植從極端的角度證明了微生態對人體疾病和健康的重要性。在益生菌和糞菌移植兩個“端點”之間，利用微生物實現微生態重建的技術主要包括三個層次：益生菌、選擇性菌群移植（***ivemicrobiotatransplantation）和洗滌菌群移植（washedmicrobiotatransplanta-tion）?！凹S菌移植”一詞于2011年被正式定義，以其發展到2022年的十年歷程來看，pubmed收錄的糞菌移植相關論文數量總計已超過5000篇。2022年一項分析全球糞菌移植臨床報道的研究發現，糞菌移植在過去十年內治療的疾病涉及85種，涉及免疫系統、血液系統、神經系統、呼吸系統、泌尿系統、生殖系統等領域。這些急劇增多的臨床證據，必然突破經典的消化系統疾病的邊界，比分析微生物組學與疾病之間的相關關系更有說服力，凸顯靶向人體微生態為基礎的技術具有變革性地位。這些與微生態失衡有關，并能通過微生態重建得以治療的疾病或者其亞類，可統稱為微生態失衡相關性疾?。ɑ蚍Q為菌群失調相關性疾病）。
2.醫學專科細分與微生態的整體性相悖
已有文獻證據和技術進步還不足以影響那些分布在眾多傳統學科范圍內的醫生做出治療決策。這不是技術的安全性問題沒有解決，也不是所謂的技術沒有標準化，而是顛覆了醫生原來的知識結構，需要從醫學學科教育的構架上去找解決方案。當前的臨床醫學學科，主要基于器官、治療技術等特點，不斷細分形成新的亞專科，人為定義新的細分專業的邊界，并在臨床實踐中形成各自的陣營，臨床醫學從“整體”到“細分”帶給臨床實踐的問題已經越來越突出。比如，新型冠狀病毒感染全世界大流行，導致或加重人體全身多系統疾病，并引起大量人群發展成為急危重癥，這些患者大量分布在醫院各傳統?？频牟^，而各專科醫生表現出的綜合能力參差不齊。醫學的整體性被人為分散，逐漸遠離“以人為本”的核心醫學價值，這和微生態—宿主互相作用的整體性相反。目前，開展微生態診療技術的醫療專家主要分布在胃腸病學學科，少數在內分泌與代謝病學、外科學、腫瘤學等學科，這也導致不同醫療團隊之間，技術背景差別大，對內鏡、介入等技術的可及性差別也大。
3.微生態技術實踐滯后突出
具有兩千年醫學史的糞菌移植，近年來一直被希冀進入醫學主流，但是從過去的十年歷程看，離實現這一目標相距甚遠。醫學科學研究特別強調創新，糞菌移植已經發展出洗滌菌群移植和孢子群治療兩個方向，但是醫學實踐的改變速度卻很慢。從糞菌移植的新技術出現到進入指南，再到大范圍改變醫學實踐，按照現在的臨床醫學學科框架，可能再過十年，普及程度也難有巨大的量變。即使微生態技術的基本理論和基本技能已經成為醫學生在校教育和畢業后教育的訓練內容，但該如何去培養這些醫療專業技術人才，如何篩選應該治療但又具有不同基礎疾病的人群，如何基于微生態開展疾病預防，都是需要解決的關鍵問題。換言之，微生態技術作為變革性醫學技術，如果長時間與大眾服務相距甚遠，那么這只是小眾醫療技術和研究人群的工作，并且僅僅惠及小眾患者群體。因此，微生態技術實踐滯后的問題應該盡早得到解決。
4.臨床醫學需要新的學科歸類
目前，在國內外少數醫院已經出現超越傳統臨床專科邊界的新臨床科室：一個專業團隊集中治療疾病，包括腸道細菌感染、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、嚴重營養不良、復雜腸瘺、便秘、放射性損傷、免疫檢查點抑制劑相關性腸炎、造血干細胞移植后移植物抗宿主病、iga腎病、難治性尿路感染、帕金森病、童年孤獨癥、抽動穢語綜合征、抑郁癥、類風濕關節炎、過敏性鼻炎、過敏性皮炎等。筆者所在的臨床醫學團隊，就是在多年發展過程中從診療消化道疾病逐漸形成了一個超越傳統消化內科的新學科集體，并涉及新生兒到成人的全生命周期。這些形態的存在是臨床療效決定的，順應廣大病患診療的需求。需要強調的是，有效治愈或控制這些疾病，主要是洗滌菌群移植為主的綜合治療，而且在整個人群中，抗菌藥物的使用率非常低。然而，在現有的臨床醫學學科分級分類系統中，不同的學科之間因為已經具有突出的邊界，沒有一個學科設置可以用來覆蓋微生態技術發展面臨的醫學問題，諸如課程設置、研究生招生、專科人才培養、學科設置歸屬等。解決這些臨床實踐面臨的醫學發展問題，迫切需要從學科層面去整序和歸類，產生一個新的臨床醫學學科。這個新學科應遵循人體微生態與疾病的本質，應具有在臨床醫學實踐過程中整合不同學科的能力。
?。ㄈ┪⑸鷳B、微生態技術的學術范疇
人體微生物群系被認為是一個器官，或者是人體發育環境的內在特征，或者是被納入人體作為超有機體的整體生態，這些認識都曾經是科學爭論的焦點。從微生物層面，鄧子新教授提出microbiota應表述為微生物群系，狹義上可表述為“菌群”；從超有機體的整體整合角度，在用于表達微生物群系及其所處的生態位或生態環境時，microbiota應理解為微生態。
microbiome（微生物組）雖然有多義性，但其本質上是在基因組時代為生態學提供分子研究的含義覆蓋，類似的“-ome”名詞還有virome、genome、transcriptome、proteome等。生態學可以分為宏觀生態學（macro-ecology）和微觀生態學（micro-ecology），后者常被稱為微生態學，是研究微生物與其宿主（包括植物、動物和人）互相作用的機制和規律，屬于生態學（ecology）范疇。最近二十年微生態研究飛速發展，在母語是英語的國家，生物醫學領域主要用microbiota或microbiome表述微生態的研究。微生態技術有很多，包含用于研究微生物、微生物群系的所有技術，如微生物的分離、培養、測序、數據挖掘、制藥、治療等方面的技術，在微生物學、免疫學、動物學、環境科學、藥學、臨床醫學等學科領域廣泛使用。微生態學及其技術在臨床醫學的應用，屬于直接用于臨床醫學實踐、研究、教育和培訓的范疇。
二、微生態醫學的產生、定義與發展
?。ㄒ唬┬纬尚碌呐R床醫學學科的條件
全世界對微生態的研究和認識，逐漸形成以下四個方面的有利條件，支撐一個新的臨床醫學學科誕生。
1.一系列特定的概念
宏基因組、病毒組、噬菌體群、代謝組等概念已經廣泛用于生命科學研究，支持微生態學概念的形成和發展。李蘭娟教授等建議并獲準將國家統編醫學教材《醫學微生物學》更名為《醫學微生物與微生態學》，為支持微生態技術用于臨床醫學奠定了概念基礎。
2.一個服務于臨床的概念關系網
多種概念已形成，并在相互之間形成關系網，使得基于微生態的預防、診斷和治療的需求可以被理解，形成特定的邏輯結構，如從人類微生物組計劃發展到整合人類微生物組計劃，還有菌群—腸—腦軸、菌群—腸—肝軸、菌群—腸—肺軸、菌群—神經叢等。
3.臨床驗證概念
以微生態為基礎的知識和概念陳述能夠被臨床實踐驗證，如延續千年的糞菌移植、人類疾病譜在最近幾十年的巨大變化、后抗生素時代的健康問題、微生態失衡相關性疾病等。大量的臨床經驗能夠通過技術和長期實踐驗證，最終體現為概念體系所依賴的關系網深刻影響疾病預防、診斷和治療的決策。
4.特定技術推動臨床醫學發展
已發展特定的技術用以解釋、教學和臨床應用，推動臨床醫學的進步，如洗滌菌群移植、經內鏡腸道植管重復移植菌群、孢子群制藥技術、噬菌體群或噬菌體組合治療技術、特定膳食纖維治療等。
?。ǘ┪⑸鷳B醫學的定義
經過長期孕育和發展，一系列特定的概念形成一個服務于臨床的概念關系網，臨床驗證微生態概念的價值，特定微生態技術推動醫學發展，最終促成新的臨床醫學學科萌芽。因此，筆者在這個合適的時機提出“微生態醫學”作為一門新的學科概念。微生態醫學的定義是，研究微生物群系與人體相互作用的基礎理論和診療技術，進行疾病的診斷、治療和預防，開展臨床醫學教育，屬于臨床醫學的分支學科。
（三）微生態醫學和醫學微生態學的區別
微生態醫學和醫學微生態學不同。微生態醫學屬于臨床醫學的范疇，核心任務是診療有效。醫學微生態學屬于基礎醫學的范疇，核心任務是醫學有理。由于定義微生態醫學的起點是中文，用其他語言翻譯微生態醫學時，可用不同的詞表述這一含義，比如，微生態醫學可譯為英語microbi-otamedicine。
（四）微生態醫學學科的發展方向
微生態醫學是一門全新的臨床醫學學科，涉及健康人群、患者人群、多學科、多技術等。學科發展主要涉及學科設置的實施方式、學科建設的目的、學科發展的方向與任務。
1.學科設置與目的
臨床醫學學科發展應以需求為導向，微生態醫學適合首先在有條件的大學教學醫院自主設置，為臨床醫學下屬的二級學科，鼓勵有興趣、情懷和專業技能的多學科人才形成新的學科團隊，開展針對微生態醫學的引領性研究、學科框架實踐、專業教育教學、指南制定、確立國家技術標準、復合型人才培養、科學普及等。所以，微生態醫學的重要目的之一是培養人體微生態相關疾病的預防、診斷和治療的專業型和研究型醫學人才。微生態醫學最初的專業人才主要來自胃腸病學、內分泌與代謝病學、外科學、腫瘤學等臨床醫學學科。全球大學醫學教育階段中開展的跨專業教育正在積極推行，目前主要在醫學教育發展水平較高的國家進行，微生態醫學的教育過程將成為跨專業整合教育的重要抓手。所以，相比傳統的臨床學科，微生態醫學領域的專業人才需要更寬闊的眼界，掌握更多的技能，更善于處理復雜危重疾病。微生態醫學專業教育將為醫學課程體系設計和教學方法創新注入活力，為適應整合醫學模式發展而深化教學改革的內涵。
2.學科方向與任務
微生態醫學的下級學科方向，包含基礎微生態技術、臨床微生態治療技術、微生態醫學技術管理等。其中，基礎微生態技術的主要任務是圍繞臨床需求開展微生態實驗室技術服務、研究和教育，如供體招募、菌群制備、成分分析、技術質控、安全性評價、微生態診斷、工程技術、微生態失衡相關性疾病的病理生理機制等研究。臨床微生態治療技術的主要任務是直接面向患者開展微生態治療服務、研究和教育，如決策腸道菌群移植的層次、以微生態診療為目的的內鏡介入、微生物群系成分治療等。微生態醫學技術管理的主要任務是開展微生態診療技術衛生保健政策、人才培養、成本績效等服務、研究和教育?！?/span>
三、微生態醫學的維度
（一）微生態醫學的交叉學科屬性
微生態醫學具體的研究和臨床實踐，包含研究微生態診斷技術、洗滌菌群移植、選擇性菌群移植、噬菌體治療、微生態診療介入技術、人體腸道菌群存儲、全身多系統疾病診療基礎、全生命周期營養、抗菌藥物應用決策、微生態—免疫、微生態—腫瘤、醫療保健政策、微生態醫學教育等。生物信息學專家希望將微生物群系基因測序數據通過大數據挖掘技術轉化為醫學報告，用此認識微生態行為，雖然這些數據報告在現階段還不具有突出的臨床指導價值，但是這個交叉學科領域已經展示了強大的魅力。微生態醫學因為具有突出的交叉學科屬性，在未來很長一段時間將繼續保持引領醫學發展的地位。微生態醫學是醫學在新一輪科技革命和產業變革過程中的一種新的表現形式（或被稱為“新醫科”），是高等醫學教育主動適應人類社會從工業文明逐步進入信息文明社會對人才需求的轉變。
?。ǘ┪⑸鷳B醫學的分類定位
理解微生態醫學在臨床醫學學科框架內的分類定位和運行機制，可參考輸血醫學（transfusionmedicine）的發展歷史。微生態治療的核心技術是糞菌移植。糞菌移植和輸血的物質來源分別是健康供體的腸管和血管，都是在實驗室去除有害成分，最終使用經過分離、洗滌的成分來治療疾病。輸血經歷了漫長、曲折的探索，以消毒方法的發明、輸注方法的發展、抗凝劑的應用、血型的發現、血庫的建立、成分輸血的發展等為基礎，后來才從醫療技術逐漸發展成為輸血醫學。2016年中國國家標準化管理委員會批準了gb/t13745—2009《學科分類與代碼》國家標準第2號修改單，首次將輸血醫學正式作為獨立的二級學科納入臨床醫學。輸血醫學下設基礎輸血學、獻血服務學、輸血技術學、臨床輸血學、輸血管理學和輸血醫學其他學科等六個三級學科。在輸血醫學領域，輸血技術由國家按照特殊醫療技術管理，同時，該領域也研發白蛋白、注射用免疫球蛋白、凝血因子等藥品。2022年，中國國家標準化管理委員發布的gb/t41910—2022《洗滌糞菌質量控制和糞菌樣本分級》，是糞菌移植領域的第一項國家技術標準，這為微生態醫學的發展奠定了技術基礎。
四、微生態醫學的發展路徑
技術不等于科學，微生物組學技術的發展也不等于微生態醫學的發展，研究者需要對發展技術懷有更多的隱憂。微生態診療技術和其他領域的技術一樣，容易表現為技術異化，即在技術發展過程中出現的扭曲、背離、無序狀態，反過來會成為影響醫學進步的消極力量。一方面，技術的發展面臨復雜的自由化市場競爭，因為技術的逐利性和利益保護立場，最好的技術未必有機會衍生出最好的產品、服務最多的人群。比如，非法應用微生態診療技術會導致技術的破壞性發展，非法牟利會招致政府的政策性打壓。另一方面，技術的發展從熱點到廣泛應用的過程，可能會因為相關的理論研究不足、迭代技術開發不足、政策管理滯后等，缺乏學科的背景去支撐和緩沖，導致原本對臨床重要的技術從一個極端走向另一個極端，與臨床對技術的需求相悖。
微生態醫學的內在本質決定其廣泛的學科交叉特點，發展微生態學科是對發展層出不窮的新技術的戰略性投入，并形成技術生態。因為探索欲的天性，更多醫生和基礎科學家加入微生態醫學領域，將為學科貢獻豐富多彩的發明、發現，促進技術與醫學的發展。
因此，關注微生態醫學作為一個臨床醫學學科的可持續發展，遠比關注微生態診療技術本身更具有實力去影響政府提供更多支持，激活社會資金多元化投入該領域，形成巨大的基礎人群、多層次的知識創造和多方面的媒體傳播，從而形成更為穩固的學科生態。發展微生態醫學的路徑是形成可持續發展的學科生態的過程，可從人類微生態整體性的本質獲得啟示，亦即樊代明院士所提出的整合醫學發展路徑離不開教育教學、學術組織、專業期刊等對微生態醫學發展的貢獻和持續承載。我國已有《中國微生態學雜志》《medicineinmicroecology》《imeta》《mlife》等微生態領域?？?，還有《chinesemedicaljournal》等綜合性醫學期刊長期設立臨床微生態專欄，這都是微生態醫學可持續發展的推動力。成立各級、各類和各種規模的微生態醫學學會、協會、合作組等學術團體，對于推動微生態醫學發展也極為重要。
現代醫學的發展過程是解決醫學“是什么”“為什么”以及“怎么辦”的持續過程。微生態醫學是將微生態學和醫學的理論與技術用于疾病的診斷、治療和預防，并以整體、整合的思維去認識和發展。微生態醫學的探索涉及人體微生態與疾病的科學問題，也持續需要技術層面的造物和造術，更重要的是解決這些技術與技術之間的關系。本文初探微生態醫學作為新的臨床醫學學科的可能性，希望能夠在發展過程中遵循醫學本質，不斷完善其上下位置關系構架，不斷發展其理論、技術和教育。國家和大學從學科布局的戰略高度去建設微生態醫學，可望為引領現代醫學的發展夯實根基。
