胰島素抵抗在肝癌作用中的研究進(jìn)展

　　肝癌的發(fā)病率在世界范圍癌癥中排名第五，以男性為主，具有較高的死亡率。乙肝病毒感染是肝癌發(fā)病的最常見原因，尤其是在發(fā)展中國(guó)家，但是發(fā)達(dá)國(guó)家雖然乙肝感染的發(fā)病率較低，但是肝癌的發(fā)病率仍不斷增長(zhǎng)。目前臨床上原發(fā)性肝癌的主要治療方式是手術(shù)切除腫瘤組織，但遺憾的是術(shù)后復(fù)發(fā)率高。因此進(jìn)一步深入探討肝癌的發(fā)病機(jī)制對(duì)診療具有重要意義。近年來(lái)的研究證實(shí)胰島素抵抗（insulin resistance，ir）與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，這可能與胰島素的促細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、合成和調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面的功能受損相關(guān)。而對(duì)于肝癌和ir之間的關(guān)系已累積了一定量研究成果。現(xiàn)就研究進(jìn)展綜述如下。

　　1 ir及其在肝臟疾病中的作用

　　1.1 ir概述

　　ir是指人體胰島素水平正常，但靶器官對(duì)胰島素的敏感性和/或反應(yīng)性降低，進(jìn)而產(chǎn)生一系列病理生理學(xué)改變。主要表現(xiàn)為靶細(xì)胞攝取和利用葡萄糖的生理效應(yīng)顯著減弱。ir的具體分子機(jī)制尚未完全闡明，近年來(lái)研究較多的主要是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)/網(wǎng)絡(luò)中胰島素受體、胰島素受體底物系列及其下游的pi3k信號(hào)系統(tǒng)的障礙。最近研究還發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸通過(guò)激活蛋白激酶c通路導(dǎo)致肝胰島素?cái)z取、結(jié)合、降解減弱而致ir，瘦素/過(guò)氧化物質(zhì)體增殖物激活的受體及腎上腺素受體和ir的關(guān)系也成為研究的熱點(diǎn)。ir參與了許多疾病的發(fā)病機(jī)制，如有學(xué)者通過(guò)綜合分析166例冠心病患者臨床資料，根據(jù)ir程度進(jìn)行分組，分析各組相關(guān)生化指標(biāo)的差異及其與冠心病危險(xiǎn)因素的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨ir水平增加，冠心病合并ir患者的各項(xiàng)指標(biāo)朝逐漸異常變化發(fā)展;體重、腰圍、fbg、2 h pbg、ins、tc、hdl-c與ir有相關(guān)性，在臨床治療上需采取控制措施。

　　1.2 ir與肝炎病毒感染的關(guān)系

　　肝臟是ir的重要靶器官，有研究表明慢性hcv感染不僅是感染性的肝臟疾病，也是代謝性疾病，ir是肝炎病毒感染后發(fā)生代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)，與hbv、hcv抗病毒治療的療效也有一定相關(guān)性。相關(guān)研究結(jié)果表明了肝炎病毒慢性感染患者存在ir。有學(xué)者通過(guò)納入80例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行分析對(duì)比該類患者ir與臨床及病理特點(diǎn)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該類患者ir的發(fā)生、發(fā)展與年齡、肝組織炎癥活動(dòng)度和纖維化程度密切相關(guān)。

 　1.3 ir與肝硬化的關(guān)系

　　高胰島素血癥和糖耐量異常是肝硬化的重要臨床表現(xiàn)，與肝硬化患者存在ir密切相關(guān)。發(fā)病機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面相關(guān)：（1）高胰島素血癥，由于肝細(xì)胞數(shù)量減少、肝臟功能減退及胰島素降解酶活性下降導(dǎo)致胰島素的降解減少，肝臟對(duì)升高血糖的激素滅活減少，此外肝硬化導(dǎo)致的門體分流使胰島素不經(jīng)肝臟滅活直接進(jìn)入體循環(huán)，使血漿中的胰島素水平明顯升高;（2）肝硬化時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)下降，造成胰島素代謝障礙，使得循環(huán)中胰島素水平升高;（3）肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)破壞，胰島素相關(guān)受體表達(dá)下調(diào)，親和力降低，導(dǎo)致組織利用胰島素障礙;（4）肝硬化時(shí)ir與tnf-α水平升高相關(guān)，tnf-α與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合后可介導(dǎo)ir。

　　1.4 ir與非酒精性脂肪肝的關(guān)系

　　非酒精性脂肪肝（nafld）是一種非酒精和其他損肝因素所導(dǎo)致的，與遺傳、環(huán)境、代謝相關(guān)聯(lián)的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯母闻K病變，包括單純性脂肪肝及其演變的脂肪性肝炎和肝硬化。葉宏平等學(xué)者分析100例糖尿病前期nafld患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)和ir作為獨(dú)立的介質(zhì)，將糖尿病前期和nafld關(guān)聯(lián)了起來(lái)，同時(shí)炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗相互關(guān)聯(lián)。nafld被認(rèn)為是ir綜合征在肝臟的表現(xiàn)。在其發(fā)病過(guò)程中，高胰島素血癥和ir可能起著關(guān)鍵作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，nafld大鼠肝組織成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21 mrna表達(dá)、血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21水平與肝組織ir含量有關(guān)，在nafld早期二者變化一致，ir可間接抑制其表達(dá)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中改善ir能夠逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肝脂肪浸潤(rùn)。fgf21可作為一個(gè)重要的糖脂代謝調(diào)控子，通過(guò)抑制肝臟氧化應(yīng)激，重建其受損的胰島素信號(hào)通路，減少肝臟脂肪積聚，改善肥胖小鼠的胰島素抵抗，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

　　2 ir致肝癌發(fā)生的可能作用機(jī)制

　　2.1 高血糖的毒性作用

　　高血糖和氧化應(yīng)激作用還能增加晚期糖基化終末產(chǎn)物的積聚，糖基化終末產(chǎn)物可以與相應(yīng)受體結(jié)合時(shí)可以通過(guò)激活相關(guān)信號(hào)通路增加炎癥反應(yīng)和過(guò)氧化損傷，進(jìn)而可能引起細(xì)胞突變發(fā)揮致癌作用。

　　2.2 胰島素的直接作用

　　胰島素與胰島素相關(guān)受體結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖。胰島素能夠通過(guò)促進(jìn)有絲分裂作用導(dǎo)致細(xì)胞增殖和突變。胰島素受體與腫瘤密切相關(guān)，比如研究證實(shí)胰島素受體酪氨酸激酶底物p53蛋白可能是上皮性卵巢癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，其過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致患者的預(yù)后更差。胰島素的作用主要通過(guò)活化有絲分裂原蛋白激酶（mapk）-ras-raf級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路和pi3k-akt通路將胰島素信號(hào)進(jìn)行傳導(dǎo)。這些提示了肝癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制與ir所致的高胰島素水平相關(guān)，具體作用機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。

　　2.3 胰島素-胰島素樣生長(zhǎng)因子

　　igf-1與腫瘤關(guān)系密切，比如一項(xiàng)臨床研究證實(shí)循環(huán)igf-1是結(jié)直腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與crc的進(jìn)展密切相關(guān)，對(duì)于crc的預(yù)后評(píng)估有一定的臨床意義，臨床上igf-1聯(lián)合cea、ca19-9可顯著提高結(jié)直腸癌檢測(cè)的敏感性。igf-1也與腎癌相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)tgf-β和igf-1信號(hào)通路共同參與腎母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖，兩條信號(hào)通路可能通過(guò)共同的下游蛋白akt參與對(duì)腎母細(xì)胞瘤增殖的調(diào)控，tgfbr1和igf1r可以作為腎母細(xì)胞瘤治療的靶點(diǎn)深入研究。igf-1主要通過(guò)作用于igf-1受體而產(chǎn)生其生物學(xué)效應(yīng)，而胰島素受體與igf-1受體有同族性，因此高胰島素水平能夠與igf受體結(jié)合并直接活化igf信號(hào)通路。另外，胰島素還能夠通過(guò)上調(diào)生長(zhǎng)激素受體促進(jìn)肝臟釋放igf-1，igf-1可以進(jìn)一步促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和抑制細(xì)胞凋亡。血漿中只有游離的igf與igf受體相結(jié)合進(jìn)而轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)生物信號(hào)，而血漿中絕大部分igf與igfbp相結(jié)合。胰島素水平的升高能夠降低血漿和組織中igfbp，使游離igf-1水平升高，相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加從而抑制了細(xì)胞凋亡速度，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血清胰島素水平、igf-1水平及降低的胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白與肝癌的發(fā)病概率呈正相關(guān)。

　　2.4 全身低水平的炎癥狀態(tài)

　　目前認(rèn)為ir是一個(gè)慢性亞臨床炎癥過(guò)程，ir和炎癥反應(yīng)相互影響，引起一系列機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變，在這一過(guò)程中炎癥因子可進(jìn)入重要代謝組織包括肝臟引起代謝組織功能異常。慢性亞臨床炎癥狀態(tài)現(xiàn)在被認(rèn)為是腫瘤形成和進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一。對(duì)肝癌伴有ir的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子例如il-1、tnf-α等水平明顯增高。正常情況下慢性炎癥狀態(tài)能夠激活相關(guān)免疫細(xì)胞，通過(guò)產(chǎn)生過(guò)氧化物而發(fā)揮抵抗病原體的作用，而ros能夠通過(guò)激活絲裂原活化蛋白家族而干擾胰島素系列信號(hào)，減少胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，加重ir的程度。另一方面過(guò)氧化物損傷也是引起細(xì)胞突變的關(guān)鍵因素之一，增加了發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。ir可導(dǎo)致血糖增高、脂肪酸β氧化增加均可加重過(guò)氧化損傷，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。全身炎癥反應(yīng)途徑還可能多種信號(hào)通路促進(jìn)致癌作用包括pi3-k信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、jnk信號(hào)通路等，其中最重要的是可通過(guò)與nf—kb信號(hào)通路，且腫瘤細(xì)胞中nf—kb的活化可使細(xì)胞凋亡受抑而促進(jìn)細(xì)胞增殖，因此nf-kb信號(hào)通路可能在肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

　　2.5 其他可能機(jī)制

　　許多危險(xiǎn)因素參與了肝癌的發(fā)生，某些也是2型糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，例如超重、肥胖，ir產(chǎn)生的與肥胖密切相關(guān)。

　　瘦素可維持物質(zhì)代謝和能量平衡，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，且胰島素水平與瘦素水平存在一定的相關(guān)性。脂聯(lián)素能夠通過(guò)ampk途徑增加糖代謝和脂質(zhì)代謝對(duì)胰島素的敏感性。血漿脂聯(lián)素水平的降低在ir中發(fā)揮了重要作用，與肝組織脂肪變性程度也有一定相關(guān)性。相關(guān)研究指出脂聯(lián)素可能是增加肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素且與肝癌患者的預(yù)后相關(guān)。有研究通過(guò)分析76例2型糖尿病患者空腹血糖、胰島素和脂聯(lián)素水平改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清脂聯(lián)素水平越降低，ir越嚴(yán)重，脂聯(lián)素水平的降低對(duì)ir和糖尿病的發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)作用。肝癌患者中游離脂肪酸升高，游離脂肪酸有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，損害細(xì)胞膜、線粒體等，并能促進(jìn)胰島細(xì)胞增生，促進(jìn)胰島素分泌的同時(shí)能抑制胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)一步加重ir。研究發(fā)現(xiàn)，ir和雌激素之間存在聯(lián)系，雌激素可上調(diào)去卵巢大鼠肝細(xì)胞irs-1和irs-2的表達(dá)水平，進(jìn)而改善ir程度。 

　　越來(lái)越多的臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明了ir參與了多種肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，尤其是與肝癌的發(fā)病密切相關(guān)。ir在肝癌發(fā)病過(guò)程中可能的具體機(jī)制也都得到了進(jìn)一步的研究，如上文包括高血糖的毒性作用、胰島素的直接作用、胰島素-igf途徑、慢性亞臨床炎癥反應(yīng)及其他作用機(jī)制，改善ir有可能成為治療肝癌患者新的切入點(diǎn)，但是ir在促進(jìn)肝癌發(fā)生中的具體作用機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)（略）

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