疫情下突發傳染性疾病相關臨床研究

　　我國國家衛生健康委員會已將新型冠狀病毒肺炎(coronavirusdisease2019，covid-19，以下簡稱新冠肺炎)納入《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預防、控制措施。其可能的傳播方式是經飛沫傳播、接觸傳播以及不同大小的呼吸道氣溶膠近距離傳播。目前沒有確認有效的抗病毒治療方法。截至2020年4月23日，我國累計確診84302例，累計死亡4642例，海外累計確診2551464例，累計死亡179695例，新冠肺炎在我國已基本控制，但海外形勢仍很嚴峻。在突發傳染病疫情暴發之際，通常面臨問題是臨床一線缺乏有效安全的防治用藥，迫切需要開展臨床研究尋找有效的治療辦法;而另一方面，臨床研究必須滿足相關的法律、法規和要求。如何能在突發傳染性疾病疫情下，快速、有效、合規地組織和完成臨床研究，保證臨床試驗規范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全，需要監管部門、研究人員和受試者等共同努力。本文以新冠肺炎為例，就突發傳染性疾病疫情下開展相關臨床研究面臨的倫理問題與大家探討。

　　1突發傳染病臨床研究的迫切性對傳統倫理審查方式的挑戰

　　1．1是否適合簡易審查程序

　　新冠肺炎是新發的、突發的傳染病，目前以對癥支持治療為主，無針對性的抗病毒治療方法和疫苗，制約了臨床形成快速有效的救治方案，因此需要快速組織臨床研究，以了解疾病流行病學特點、篩選和優化有效的治療藥物和方案;同時隨著疫情控制，臨床研究也將錯失研究的時機，如果臨床研究不能在這個流行季取得進展，等到下次疫情再暴發時，同樣使我們束手無策。因此迅速開展臨床研究勢在必行，作為臨床研究前端的倫理審查也需要快速有效組織。那么疫情突發、時間緊迫，倫理委員會是否可以簡易審查程序的方式進行倫理審查呢?通常倫理委員會定期安排倫理審查，對于首次提交倫理審查的臨床研究項目，一般應采用會議審查方式，對于研究風險不大于最小風險，不涉及弱勢群體和個人隱私及敏感性問題的研究可考慮簡易審查程序。原國家衛生和計劃生育委員會《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》“倫理審查時應當通過會議審查方式，充分討論達成一致意見”。在中國臨床研究注冊中心注冊的關于新冠肺炎的臨床研究涉及上市藥的新適應證開發、干細胞研究等，顯然，絕大多數新冠肺炎相關臨床研究非不大于最小風險的研究，因此不適用于快速審查，各種以疫情突發、研究緊迫為理由而采用簡易審查程序也與現行的倫理審查辦法相悖。在緊急情況下，建議對于初審的研究項目應該開啟適當的綠色通道和“加急審查”機制，即“加急”的程序和適當的倫理討論過程。這與“簡易程序審查”含義不同，“加急”特指安排審查時間上的縮短，即盡快審查，而簡易程序則更強調程序上的簡易，不是符合法定人數的會議審查。

　　1．2遠程會議模式的應用

　　面對突發而至的疫情，控制疫情的主要措施之一是切斷傳播途徑，減少人群聚集，那么現場的倫理會議審查是否可行與合適?首先，任何的人群聚集都有可能使參會人員染疫，擴大疫情，委員到開會現場的途中有被病原體感染的風險，開會的過程中，有呼吸道傳播的風險，也有接觸污染的會議資料等風險。其次，委員也可能去支援疫區，或者被隔離，這些因素也給符合法定參會人數的現場審查會議帶來困難。與此同時，網絡交流技術取得了很大成績，線上會議工具也給線上會議提供了眾多選擇，保證會議的圖像和語音滿足會議要求。因此，突發傳染性疾病疫情下，建議倫理審查會議可選擇線上會議或者線下線上相結合的形式。世界中醫藥聯合會醫學倫理審查委員會組織專家編寫了《采用遠程會議模式實施倫理審查的操作指引》，為線上會議執行提供了可借鑒的操作規范。

　　1．3中心倫理審查或區域倫理審查的推進

　　臨床研究多中心合作實施已成為常態，各個中心機構倫理委員會各自審查給研究的實施造成了負擔，可能使項目啟動延遲。2017年中共中央辦公廳和國務院辦公廳印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》明確指出，要完善倫理委員會機制、提高倫理審查效率。文件出臺后，行業積極響應，各地成立了多個區域倫理委員會，但是區域倫理委員會真正開展倫理審查工作的非常少。自新冠疫情暴發以來區域倫理審查也有了突破性進展，在中國臨床試驗注冊中心(www．chictr．org．cn/)注冊的牽頭單位為成都中醫藥大學附屬醫院2項臨床研究(注冊號為chictｒ2000029549和chictｒ2000029550)均由四川中醫藥區域倫理審查委員會審批通過，說明區域倫理委員會是可以在提高審查效率上有所作為的。如果各區域倫理委員會能夠有效利用契機，可以在機制探索、工作推進上實現突破。此次新冠肺炎以來，各地已緊急啟動了一批新冠肺炎相關臨床研究，截至2020年2月19日，在中國臨床試驗注冊中心注冊的新型冠狀病毒感染相關臨床研究達165項，而且多項研究為多中心，因此對于多中心倫理審查效率的需求更為迫切。中心倫理協作審查機制體現了優勢，北京市衛生健康委員會發出倡議率先在北京市組建了北京市醫學倫理審查互認聯盟并制定了互認規則和具體實施方案，要求倫理審查互認聯盟成員單位接受中心倫理的審查意見。北京市衛生健康委員會的舉措提高了倫理審查的效率，推動了倫理審查互認落地，也可以認為新冠疫情對倫理審查緊迫性的需求促進了倫理審查互認工作的實質性進展。

　　2平衡研究者疫情下救治保障與參加臨床研究的沖突

　　作為一種新發突發急性傳染病，新冠肺炎疫情暴發之際，患者激增，臨床面臨著能收治感染者的醫院不足、床位不足、醫護人員不足、防護用具不足和消毒隔離不足等資源嚴重不足的問題。研究人員本身承擔著繁重的醫療工作超負荷運轉，而同時可能沒有時間和精力完成臨床研究實施中與受試者溝通知情同意并獲得受試者簽字、入組篩查、按方案訪視要求完成各個訪視點的觀察等臨床研究任務，因此使得研究者沒有充足的時間和精力履行關心臨床研究受試者的義務，履行按照方案要求完成臨床研究獲得真實有效試驗數據的職責。因此，在疫情早期研究者救治保障與參加研究的時間和精力有很大的沖突，由此帶來的隱患是受試者保護不充分、臨床研究的質量不可靠。

　　應對這種現狀，在突發新發傳染病疫情下，開展相關臨床研究應做哪些準備?首先，加大臨床醫護人員的投入。疫情早期，在人員嚴重不足的情況下，保證臨床救治的需要高于任何研究的需要，臨床的數據可以通過個案報道、回顧性研究等作為研究資料的一部分。隨著國家醫療資源的調配和投入增大，短缺和不足的情況緩解，給臨床研究的開展提供了必要的人員和條件的支持。其次，前線與后方通力合作。在門診或者病房收治新冠肺炎的臨床人員只負責知情同意、入組篩查、獲取臨床標本或其他必須在現場才能獲得的數據，在非一線的研究者或者不直接接觸受試者的研究人員負責方案等設計、采集遠程可獲取的數據，或者非現場可以獲得的數據，填寫病例報告表等。研究團隊形成有效的合作，使一線工作的研究者能有效地平衡臨床與研究在時間和精力上的分配。另外在疫區以外的定點收治醫院開展臨床研究時，由于人員相對充裕，可以在一線派駐專職的研究者負責臨床研究的實施，從而不分散臨床醫生的精力，保障臨床救治和臨床研究平行有序進行。第三，研究方案設計充分考慮疫情突發性特點和疫情防控的特殊性。研究目標集中、實施步驟簡單、可操作性強的研究方案更容易操作和執行。研究的訪視點和訪視內容在能回答研究目的的基礎上，盡可能減少在現場實施的操作，減少只能在現場獲取的數據，比如研究者在現場需要填寫很多量表可能會占用研究者較多的時間和精力。而另一些指標，如使用呼吸機的時間、病毒轉陰時間、轉為危重型的例數等數據，可以在常規病例中獲取數據，則不需要在研究現場占用研究者寶貴的時間和精力。還有如果需要采集受試者癥狀等數據，在不影響數據準確性和受試者病情允許的情況下，采用醫患共建的病例模式，由受試者填寫，采用手機等上傳數據，不僅可以減輕現場的研究者工作量，同時也獲得了研究關心的數據。

　　3突發傳染病疫情下受試者的知情同意

　　倫理審查與知情同意書是保障受試者權益的重要措施，在大多數情況下，研究開始前受試者自愿簽署書面的知情同意書，作為受試者自愿參加研究的證明文件。然而，新發、突發、傳染、病情可能進展迅速以及危重癥使受試者自主知情決策能力減弱或喪失等情形，導致研究者在知情告知和獲得同意的過程中也面臨一些困難和考驗:傳染病的特點決定了在隔離病房簽署的知情同意書可能會造成文書的污染;危重癥潛在受試者無知情能力，而且處于隔離病房，家屬不在左右，因此受試者本人和法定代理人在知情同意書簽字都不易實現;研究者與染疫受試者接觸的時間越長越會增加被傳染的風險等。基于以上情形，該如何看待新發、突發傳染病下的知情同意。

　　3．1受試者的自愿同意絕對必要

　　通常情況下受試者的自愿同意絕對必要，有知情同意能力的個體作為受試者參加醫學研究必須是自愿的，這是基于赫爾辛基宣言、紐倫堡法典、貝爾蒙報告等倫理準則所要求的。知情同意是臨床研究的基本要求，任何以操作不便、沒有精力、增加傳染性等原因申請免除知情同意的情形均不符合倫理原則的要求，知情同意是必要條件。

　　3．2不拘于知情同意書簽署，更要強調知情同意

　　從保護受試者的角度，更應該強調的是知情告知內容的充分完整和受試者同意，在充分告知、自主選擇基礎上的知情同意，而不只是獲得簽字后的知情同意書。赫爾辛基宣言提到“在確保潛在研究受試者理解了告知信息后，醫生或其他適當的有資格的人員必須尋求其自主的知情同意，最好是書面形式。如果不能以書面形式表達同意，非書面同意必須被正式記錄并有見證”。這里并沒有強調一定是書面的知情同意書，那么如果簽字的知情同意書在目前的病房管理條件下很大程度上會造成二次污染和疫情的傳播，采用有見證和記錄的情況下的免除知情同意書簽字是可以接受的;同樣對于無知情能力的危重癥受試者，電話聯系獲得其法定代理人同意后，進入臨床研究，也是可以接受的。需要注意的是，獲取知情過程的視頻或語音文件、電話錄音文件需要保存，獲取的形式和過程需要記錄。已經有一些臨床研究做了這樣的考慮，在中國臨床試驗注冊中心(www．chictr．org．cn/)平臺，一些研究在納入標準明確知情同意書，而另一些研究只是提到“知情同意”。以上建議并非不贊同書面形式的知情同意書，只是希望在保護受試者的前提下，使臨床研究更順利，給研究者提供更多選擇。當然“最好是書面形式”的知情同意書，這也是證明研究過程的最簡單直接的證明文件。如果不是紙質的知情同意書，那么錄音文件或視頻文件則是必須留存的證明文件。

　　3．3對危重型患者知情同意的預先考慮

　　危重型患者應該如何知情?是不是納入危重型患者就可以申請免除知情同意?是不是危重型患者只能由法定代理人簽署知情同意?這是研究者在方案設計時需要考慮的，也是倫理委員會在審查時需要關注的。只有預先、深入對危重型患者知情同意加以考慮，才能保障受試者權益，確保針對危重型患者的臨床研究順利開展。首先，危重型患者不能等同于沒有知情同意能力，因此需要對危重型患者的知情同意能力進行評估。評估的方法可以依賴于醫生的經驗判斷，也可以借助量表工具，較為有名的評價臨床研究知情同意能力的量表有麥克阿瑟針對臨床研究的知情同意能力評估工具(macarthurcompetencyassessmenttool-clinicalｒesearch，maccat-cｒ)與薩克斯研發的加利福尼亞理解能力評定量表(californiascaleofappreciation，csa)，主要從患者的理解能力、評判能力、推理能力和表述決定能力來評估知情同意能力，但這些評估量表更多被應用于精神科領域;同時知情同意能力的評定是一個較為復雜的過程，研究者在評定患者的知情同意能力時應當綜合考慮各種影響因素。其次，重視從輕型轉到危重型的那段時間，在知情同意獲取的方案中加以考慮。新冠肺炎危重型約占15%，多為老年人、有基礎病者及肥胖者。病情加重由重癥發展至危重癥(出現呼吸衰竭，需要氣管插管有創機械通氣或出現休克、多器官衰竭)的中位時間是8d(1～19d)，部分患者開始病情不重，1周后迅速進展為危重癥，甚至出現意識障礙、死亡。從上面的數據可以看出，輕型轉到危重型會有一段時間，會有一些特征，研究者從醫學的經驗辨認那些潛在的可能發展成危重型的患者，在其完全有知情同意能力的情況下，獲得其同意在未來失能的期間參加研究，例如可以以預先指示的方式，獲得這部分患者參加臨床研究的知情同意，這也是在國際醫學科學組織理事會(councilforinternationalorganizationsofmedicalsciences，cioms)發布的《涉及人的健康相關研究國際倫理指南》中給出的理想建議。還有一種情況是患者本人既沒有知情同意能力，又聯系不到其法定代理人。在疫情蔓延、重創和對疫情的管控下，有可能聯系不到法定代理人，或者法定代理人被隔離等不能到達醫院，或者法定代理人已在疫情中去世，使危重型患者的知情同意受到影響。對于這種情況，赫爾辛基宣言已明確說明:“如果無法聯系到法定代理人，而且研究不能延誤時，研究可以在沒有獲得知情同意的情況下進行。前提是，研究方案中陳述了需要納入處于不能做出同意意見情況下的受試者的特殊理由，且該研究已得到了倫理委員會的批準。研究者必須盡早地從受試者或法定代理人處獲得繼續參與研究的同意意見”。我國2003年gcp也明確說明“在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意”。因此，對于此類緊急情況下無法獲得知情同意的情形，有以下3點需要預先考慮:①在試驗方案和有關文件中說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意，而倫理委員會同意的前提之一是對受試者有利的原則。②值得注意的是，一旦受試者重新獲得知情同意能力后，應立即提供所有相關信息，并應在合理的時間內盡快獲得他們同意繼續參加研究，他們也必須有機會選擇退出研究。③研究的時限問題也是需要預先考慮的。cioms《涉及人的健康相關研究國際倫理指南》中提到“如果沒有獲得個人本人的知情同意或合法代表的同意，并且如果個人在研究期間仍然無法給予同意，研究人員和研究倫理委員會應商定個人參加研究的最長時間。如果到了那個時間，沒有個人或合法代表的同意，受試者應該退出研究，條件是退出研究不會使受試者病情惡化”。因此，知情同意的獲取方案中，應結合臨床試驗的療程、受試者退出研究的風險等因素，制定合理的無法知情同意狀況下的受試者參加研究的最長時限。

　　綜上所述，對重型患者知情同意的考慮是一個復雜的過程，需要持續評估患者的知情同意能力，盡可能充分利用從輕型轉到危重型的那段時間，獲取受試者的知情同意，在緊急情況下無法獲得知情同意時的緊急用藥，要同時考慮參加研究的時限問題。所有的知情同意的措施和方案需要事先獲得倫理委員會的批準。

　　3．4突發疫情下回顧性研究是否可申請知情同意豁免

　　通常申請知情同意豁免應同時符合“獲得知情同意不現實或不可能”、“研究不大于最小風險”、“受試者的隱私能夠得到很好的保護”和“受試者的權益不會被侵襲”4項條件。國家衛生健康委員會《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》中“利用可識別身份信息的人體材料或者數據進行研究，已無法找到該受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業利益”可以免除簽署知情同意書。那對于突發傳染性疾病疫情下開展相關的回顧性研究是否可以申請知情同意豁免?回顧性研究一般符合最小風險的標準，如果滿足了受試者的權利或利益不會受到侵犯，受試者的隱私和機密得到保證，考慮疫情防控的影響，研究人員緊張、時間緊迫等因素，同時在突發疫情下，節省時間，更早地開展相關研究、更快發表研究結果，可以為正在實施的公共衛生對策提供更多信息，能讓更大更廣范圍的人受益。因此筆者認為，在突發疫情情況下，雖然獲得知情同意非不可能，但只要在受試者權益、隱私和機密能得到保證的條件下，回顧性研究可以申請知情同意豁免。

　　3．5單個病例報告發表可能的倫理問題

　　在研究發表過程中，單個病例報告的發表也需要研究者關注對受試者的保護。單個病例報告雖然不是研究，不需要經過倫理委員會批準，但是在發表過程中，應該也要關注到受試者的權利或利益是否受到侵犯，受試者的隱私和機密是否得到保證。在突發疫情的早期，我們對疾病的了解很少，經常個案的發表對疾病認識和診治都有很大的價值，因此同行們希望了解到更為詳細的受試者臨床特征和診治過程，但是某些受試者特征或者伴隨癥狀的描述，如hiv陽性、乙型肝炎表面抗原陽性等敏感信息暴露，雖然是匿名發表但也有可能指向為數不多的某位或某些初發受試者或者特殊受試者，給受試者帶來傷害。因此研究者在發表病例報告時，需要去除敏感信息，保護受試者的隱私和機密，保障受試者權利或利益不受侵犯。

　　3．6重視受試者在疫情下的脆弱性

　　突發疫情下，受試者的脆弱性，如機構脆弱性(可能屈服于他人權威)、認知脆弱性(不能在充分理解利弊前提下做出決定)、社會脆弱性(弱勢群體)、醫療脆弱性(患嚴重疾病)、遵從脆弱性(受歧視群體)等大大增加。倫理委員會和研究者尤其要關注到受試者的脆弱性。

　　倫理委員會審查時，應從研究的整體出發關注研究的風險和受益、風險最小化。赫斯特提出的四步法考察弱勢人群的脆弱性:明確該研究所涉及的風險是否可以得到合理辯護;明確是否有受試者可能會處于遭受更多或更大風險的不利地位;明確誰負有避免或者最小化研究風險的義務和責任;明確應該采取什么樣的行動或措施來減少或降低研究可能涉及的風險，或通過何種合理的方式對受試者進行補償，可供倫理審查時參考。研究者除了方案風險最小化設計外，尤其要關注到受試者敏感性和脆弱性，在突發重大疫情下，患病人群普遍存在對未知疾病的恐慌，對疾病進展的不確定，對受試藥物的期待，而且潛在的受試者特別容易產生治療上的誤解，即認為干預主要是為了直接有利于受試者個人，而不是為了將來人們的潛在利益而發展可概括的知識。因此受試者更容易依賴醫生，更容易看不到試驗的風險，那么研究者更要履行全面知情告知的責任，尤其是試驗風險、可能被分到不同組別、退出試驗的標準等內容，給受試者充分時間理解，或與家人商量。如果條件允許，知情告知的研究者選擇非主管大夫能部分避免受試者的依賴。

　　總之，在充分告知、自主選擇基礎上的知情同意是最重要的，書面的知情同意書是最佳選擇，受試者簽署過的資料要進行恰當消毒，如進行過氧乙酸或環氧乙烷氣體熏蒸消毒，然后再存入病歷。如果在特殊情況下，采用了非紙質的知情同意書，那么要預先獲得倫理委員會的同意，同時錄音文件或視頻文件將是必須留存的證明文件。4突發疫情下額外的研究風險倫理委員會批準一項研究至少要滿足研究具有科學和社會價值，對預期的試驗風險采取了相應的風險控制措施，受試者的風險相對于預期受益來說是合理的對等條件。但在突發疫情下，可能面臨一些在常規臨床試驗中并不突出的風險，是在突發疫情下可能存在的額外風險。

　　4．1前期研究基礎薄弱帶來的風險

　　突發疫情的特點決定了研究人員對疾病的病因、診斷和治療的經驗和知識不足，但是疫情防控的迫切性需要臨床研究的結果制定診療方案，大量的臨床研究集中在已上市藥物新適應證拓展、相關中成藥研究、細胞療法、疫苗以及未上市藥物增加新的適應證等，但是絕大部分臨床研究的前期基礎缺乏或不充分，普遍缺乏針對新型冠狀病毒的藥效學數據和有效劑量探索，主要立項依據為藥物作用機理、相關疾病研究結果或者中醫病因病機的認識等。臨床研究必須遵循普遍接受的科學原則，建立在對科學文獻和其他相關信息全面了解的基礎上，必須以充分的實驗室研究和恰當的動物實驗為基礎，否則將明顯增加受試者的風險。基于目前現狀，倫理審查尤其需要充分評估研究的風險和受益，把住倫理審查關口，前期研究基礎薄弱、理論基礎缺乏的研究暫緩開始臨床研究;按照風險大小，采用相應的控制措施，如減少入組例數、制定提前中止研究的標準、制定預期不良事件的處理方案與程序、成立數據與安全監察委員會等，以使風險在可能的范圍內最小化。

　　4．2短期內無統籌規劃的眾多臨床研究同期開展帶來的風險

　　據不完全統計，2020年1月23日—2020年2月18日，短短26d時間內，已經有156項與新冠肺炎相關的臨床試驗在中國臨床試驗注冊中心官方網站上進行披露，其中當前正在進行的、相關藥物干預性研究的臨床試驗登記有98個，共擬納入受試者超過15000例。疫區資源短缺、醫護人員本身承擔著繁重的醫療工作超負荷運轉，短期內開展眾多的干預性臨床研究消耗著大量的醫療資源;其次，短期大量臨床試驗均針對新冠肺炎的各個分型，競爭受試者，引起潛在受試者與入組的沖突。nature的一篇新聞稿也表達了對此的擔憂，認為不僅涉及醫學的倫理問題，還涉及研究資源的效力問題。以上均有可能使患者的醫療照顧受到影響，重要的、急需的研究結果不能盡快完成，延緩對當前疫情和未來疫情的指導。

　　目前倫理審查為各個機構單獨審查，有藥企發起、政府資助或者研究者自發研究，因此不易協調，呼吁政府或者行業協會發揮作用，引導臨床研究向急需解決的臨床問題傾斜，集中力量短期內解決制約疾病防治的關鍵問題;同時還可以建立統一的針對新冠肺炎的臨床研究平臺，共用試驗病例和對照組，統一療效指標，將極大提高臨床研究的效率。

　　4．3突發疫情下對預期社會受益過高估計帶來的風險

　　突發疫情暴發時，處在科學的不確定性、社會和機構混亂以及恐懼和不信任的總體氛圍下，沒有確認有效的抗病毒治療方法，社會大眾迫切希望盡快研發出有效的治療藥物，對一些臨床研究寄以過高期望，而這些研究的安全性和有效性均未得到確證。在這種背景下，單個受試者的風險有可能不被重視，然而按照赫爾辛基宣言“盡管醫學研究的主要目的是產生新的知識，但這一目的永遠不能超越個體研究受試者的權益”。因此對于所有涉及人的臨床研究，研究者必須保證潛在的利益和風險得到了合理平衡，并且采取各種措施保證風險最小化，確保人體受試者的健康和權利得到保障。倫理委員會批準一項研究的標準是一致的。在突發疫情下，倫理委員會也要充分衡量研究的風險與對受試者本人的受益，不可將受試者置于危險之中。

　　5結語

　　回顧2003年非典時期的臨床研究，只有部分研究通過倫理審查，簽署了知情同意書，而17年后，我們看到一個可喜變化，研究者的臨床研究的意識增強了，倫理意識增強了，并且在公眾可及的網站注冊了臨床研究。在突發疫情下，我們同樣需要遵循通用的臨床研究規則和倫理規范，平衡突發疫情帶來的問題，保護受試者安全，保障臨床研究順利開展。

　　參考文獻（略）

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